Nici o tumoră nu a adăpostit atât metilarea BRCA1, cât și o mutație germinală sau mutațională BRCA1 somatică

Nici o tumoră nu a adăpostit atât metilarea BRCA1, cât și o mutație germinală sau mutațională BRCA1 somatică

Cele trei încercări "armonizați platformele" să se uite la anticoagulare terapeutică cu heparină.

Datele observaționale disponibile până acum au fost pe toată harta, unii observând un avantaj de supraviețuire a anticoagulării terapeutice în UCI, dar alții au găsit rău. Un studiu pilot a sugerat că dozarea terapeutică a enoxaparinei (Lovenox) a îmbunătățit rezultatele respiratorii în COVID-19 sever, dar a fost departe de a fi concludentă.

Practica clinică variază foarte mult, a menționat Bikdeli.

"Comunitatea academică este atât de împărțită cu privire la modul în care s-au gândit la asta," el a spus. "Multe dintre spitale au făcut modificări acute ale protocoalelor și ghidurilor de tratament. Unii dintre ei au considerat o formă de terapie antitrombotică intensificată ca standard de îngrijire. Unii dintre ei chiar au depășit și dincolo de pacienții mai bolnavi, considerând terapia trombolitică ca standard de îngrijire."

În acest sens, indiferent de ceea ce arată studiile, acestea sunt importante și utile, a spus Stephan Moll, MD, de la Universitatea din Carolina de Nord la Chapel Hill.

"Este un câștig extraordinar de cunoștințe să obțineți rezultate din studiile randomizate, chiar dacă acestea trebuie oprite devreme, cum ar fi acesta," el a spus. "Aceste studii oferă date mult mai semnificative în comparație cu seria de cazuri retrospectivă inițială. Sunt încântat că acest studiu oferă date clinice solide care ne vor ajuta cu managementul nostru clinic."

Algoritmul centrului său de gestionare a anticoagulării pentru internarea COVID-19 poate fi revizuit, dar numai "odată ce vedem datele complete și raportăm," el a spus.

De asemenea, Bikdeli a avertizat împotriva schimbărilor reacționare în managementul clinic bazat doar pe anunț și a îndemnat colegii să înroleze pacienții în numeroasele studii în curs și studii prospective pentru managementul anticoagulării în COVID-19. "Medicii susțin „nu putem sta și nu facem nimic”. Este adevărat, dar și a face lucruri fără cunoștințe suficiente nu este neapărat o soluție."

Ultima actualizare 22 decembrie 2020

Crystal Phend se concentrează pe cardiologie ca editor asociat la MedPage Today. Urma

Crystal Phend

Editor principal, MedPage Today Crystal Phend este un MedPage Today OG care se concentrează pe cardiologie ca editor asociat. După ce a absolvit CalPoly, San Luis Obispo, cu o diplomă dublă în jurnalism și științe fizice, a sărit în întreaga lume, acoperind conferințe medicale de la cancer de sân la ortopedie. Acum stabilită pe inimă la MedPage Today, ea este acolo pentru mecanisme de acțiune interesante, RCT, și are întotdeauna o întrebare la îndemână. Conectați:

Ultimele de la Crystal Phend

Vezi mai mult ",

Având o singură copie a unei variante genetice pentru boala de celule falciforme – cunoscută și sub numele de trăsătură de celule falciforme – nu a fost asociată cu boala coronariană (CHD) la afro-americani, au descoperit cercetătorii dintr-o meta-analiză.

Oamenii negri fără boală cu celule falciforme complete au avut rate similare de MI incident, indiferent dacă au fost sau nu heterozigoți pentru gena β-globinei seceră (3,8 vs 3,6 la 1000 persoane-ani, HR ajustat 1,03, IC 95% 0,81-1,32).

CHD incident – compusul IM-ului judecat, procedurile de revascularizare coronariană și decesul cauzat de CHD – a apărut la rate statistice similare de 7,3 față de 6,0 la 1.000 de persoane-ani pentru cei cu și fără trăsătură de celule falciforme (SCT, HR ajustată 1,16 , 95% CI 0,92-1,47), potrivit unei echipe conduse de Hyacinth Hyacinth, MD, dr., MPH, de la Școala de Medicină a Universității Emory din Atlanta.

"Deși studiile anterioare au arătat că SCT este asociat cu moartea subită, constatările noastre sugerează că aceste tulburări nu pot fi asociate cu moartea subită legată de SCT," a concluzionat grupul în studiul publicat online în JAMA Network Open.

Meta-analiza a inclus 23.197 de negri din cinci mari cohorte prospective: studiul Inițiativei pentru sănătatea femeilor (urmărire 1993-2014), REGARDS (2003-2014), MESA (2002-2016), Studiul Jackson Heart (2002-2015) ) și ARIC (1987-2016).

Prevalența trăsăturii de celule falciforme în cohorta combinată a fost de 7,7%, determinată de genotiparea directă sau imputarea de înaltă calitate a variantei de celule falciforme.

Zambila și colegii săi au raportat anterior că trăsăturile de celule secera nu trebuie să fie un factor de risc genetic independent pentru accident vascular cerebral ischemic la afro-americani.

Pentru prezenta meta-analiză, autorii au exclus persoanele cu boală falciformă și cele cu antecedente de CHD la momentul inițial. Cohorta rămasă a fost în mare parte feminină, reprezentând doar 29,8%.

Urmărirea mediană a fost de cel puțin 10 ani, în afară de studiul REGARDS.

"Nu am putut explica efectul modificator al altor factori genetici, cum ar fi alfa-talasemia, care este un modificator al efectului variantei β-globinei de seceră, deși această variantă nu a fost asociată cu CHD," au spus anchetatorii.

Studiul a fost, de asemenea, limitat de numărul relativ scăzut de evenimente, care a exclus analize în funcție de sex sau de componentele individuale ale CHD.

Ultima actualizare 05 ianuarie 2021

Nicole Lou este reporter pentru MedPage Today, unde acoperă știri despre cardiologie și alte evoluții în medicină. Urma

Dezvăluiri

Studiul a fost susținut de subvenții de la Institutul Național pentru Inimă, Plămân și Sânge și Centrul de Cercetări și Rezultate ale Inimii pentru Copii Emory Pediatrics. De asemenea, a fost finanțat parțial de Programul de cercetare intramurală al Institutului Național al Cancerului.

Zambila nu a avut dezvăluiri.

Coautorii studiului au raportat legături cu Rigel, Elsevier, Novartis, Pfizer, UnitedHealth Group, Retrophin, UpToDate și Amgen.

Sursa primara

Rețea JAMA deschisă

Referință sursă: Hyacinth HI și colab "Asocierea trăsăturii celulelor falciforme cu incidența bolilor coronariene în rândul persoanelor afro-americane" JAMA Network Open 2021; DOI: 10.1001 / jamanetworkopen.2020.30435.

Un deficit clinic de recombinare omolog (HRD) a prezis cele mai multe răspunsuri la inhibitorul PARP olaparib (Lynparza) la pacienții cu cancer de sân triple-negativ (TNBC), inclusiv la pacienții fără mutații germinale (g) BRCA sau PALB2, a arătat un mic studiu clinic.

În general, 18 din 32 de TNBC au răspuns la tratamentul primar cu olaparib și HRD a fost prezent în 16 din 18 tumori care au răspuns. Majoritatea răspunsurilor au apărut în tumorile fără mutații ale liniei germinale, spre deosebire de înțelepciunea convențională despre activitatea inhibitorilor PARP în cancerul de sân.

"Monoterapia cu Olaparib a dat o rată de răspuns ridicată atunci când a fost administrată unui TNBC mare, fără tratament, cu deficiență germinală sau somatică de HR," a raportat Hans Petter Eikesdal, MD, de la Universitatea din Bergen din Norvegia, și colegii din Annals of Oncology. "În timp ce beneficiul monoterapiei cu inhibitori de PARP în TNBC are nevoie de confirmare, acesta prezintă o abordare potențială secvențială pentru reducerea stadializării TNBC înainte de chimioterapie."

Inhibitorii PARP au stabilit activitate antitumorală în cancerele de sân care adăpostesc mutații gBRCA1 / 2, pentru care olaparib are o indicație aprobată de FDA. Aproximativ 15% dintre TNBC-urile neselectate adăpostesc mutații gBRCA1, dar majoritatea TNBC-urilor au o semnătură de expresie genetică similară cu ceea ce s-a văzut la purtătorii mutațiilor gBRCA1, au remarcat autorii.

În plus, TNBC-urile pot adăuga mutații somatice BRCA1, mutarea BRCA1 prin hipermetilare a promotorului sau modificări ale liniei germinale somatice care afectează alte gene care afectează recombinarea omoloagă, au continuat. În linii mari, 80% dintre TNBC ar putea fi asociate cu HRD.

"De remarcat, BRCA1 metilat și gBRCA1-mutat TNBCs împărtășesc expresia genei și profiluri imune, și par să aibă un rezultat similar după chimioterapie adjuvantă, indicând faptul că DRH somatic poate promova același fenotip biologic și răspuns la tratament ca DRD linie germinativă în TNBC," au afirmat autorii.

Pe baza dovezilor, Eikesdal și colegii săi au emis ipoteza că inhibarea PARP ar fi eficientă în TNBC fără tratament, dincolo de acele tumori cu defecte gBRCA1 / 2. Pentru a testa ipoteza, aceștia au înrolat pacienții cu TNBC netratat într-un studiu de fază II urotrin forum pareri care evaluează regimurile neoadjuvante pentru pacienții cu cancer de sân în stadiul II / III. Pacienții din cohorta TNBC au primit monoterapie cu olaparib timp de maximum 10 săptămâni, în încercarea de a obține contracția tumorii înainte de chimioterapie.

Analizele specimenelor tumorale înainte și după tratamentul cu olaparib au inclus secvențierea ADN de către un panou cu 360 de gene, metilarea promotorului BRCA1 și BRCAness.

După cum s-a determinat prin evaluarea clinică și RMN, olaparib a obținut răspunsuri obiective la 18 din 32 de pacienți (56,3%) din cohorta TNBC, toți cu excepția unuia au fost răspunsuri parțiale. Răspunsurile au apărut în întreaga gamă de dimensiuni ale tumorii. Excluderea celor cinci pacienți cu mutații gBRCA1 / 2 și gPALB2 a dus la o rată de răspuns obiectivă de 51,9% (14 din 27 de pacienți).

Zece din cei 18 pacienți care au răspuns au prezentat mutații germinale sau somatice care afectează HR, comparativ cu unul dintre cei 14 pacienți care nu au răspuns la olaparib (P = 0,008). Diferența a rămas semnificativă atunci când pacienții cu mutații germinale au fost excluși (șase din 14 față de niciunul din 13, P = 0,02). Sase dintre cei opt pacienti ramasi care au raspuns la olaparib au avut metilare promotor BRCA1 fata de trei din 13 pacienti care nu au raspuns (P = 0,03).

În mod colectiv, mutațiile HR (linia germinativă sau somatică) și metilarea promotorului BRCA1 au reprezentat toate, cu excepția a două dintre răspunsurile la olaparib. Nici o tumoare nu a adăpostit atât metilarea BRCA1, cât și o mutație germinativă sau somatică BRCA1.

Panoul cu 360 de gene a identificat mai multe alte tipuri de mutații asociate cu repararea deteriorării ADN-ului, dar numai una (care apare la un pacient care nu a răspuns la olaparib) a apărut împreună cu o mutație HR, au raportat autorii. În plus, mutațiile TP53 și sarcina mutațională a tumorii nu au prezis răspunsul la olaparib. Tratamentul cu inhibitor PARP a redus numărul total de mutații în tumorile care răspund, dar nu și în tumorile care nu răspund (P = 0,01).

În ciuda dimensiunilor reduse ale studiului, rezultatele pot avea potențialul de a influența gândirea despre utilizarea inhibitorilor PARP pentru tratarea cancerului de sân, a declarat Charles Shapiro, MD, de la Mount Sinai Health System din New York City.

"Linia germinativă (mutații) funcționează cu PARP, dar nu este atât de clar despre mutațiile somatice," a spus el MedPage Today. "Cred că acest studiu arată că mutațiile somatice, mutația potrivită, oriunde ar fi mutația, dacă este sensibilă la PARP, atunci (un inhibitor al PARP) va funcționa în tumoră, nu neapărat mutațiile liniei germinale."